温度 - 株式会社アジャイルホライゾンパートナーズグループ

Scientific Reports volume 12、記事番号: 18287 (2022) この記事を引用

955 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

レーザー温熱療法は悪性腫瘍の治療法の一つです。私たちは、サーモグラフィーカメラが二次元温度マッピングできることに着目し、超小型温度センサーを用いた温熱内視鏡を開発し、がん組織を適切な温度で加温する腹腔鏡下レーザー温熱治療システムを新たに確立しました。肝細胞癌 (N1S1) 細胞を Sprague-Dawley ラット (n = 13) の肝臓に移植して、同所性肝細胞癌を作成しました。そのうち 6 匹のラットには、新しく開発されたシステムを使用した腹腔鏡下レーザー温熱療法 (70 °C、5 分間) が施され、残りのラットには腹腔鏡下挿入のみが施されました。病変容積の測定と組織学的評価をすべてのラットで実施した。腹腔鏡下レーザー温熱療法システムにより、安定した温度制御が可能になりました。設定温度を70℃とした場合、照射時間（5分間）の93.2％の間、対象がんの温度は68～72℃の範囲に維持されました。熱処理された腫瘍の体積の中央値は、未処理の腫瘍の体積中央値よりも大幅に小さくなりました。新しく開発された腹腔鏡レーザー温熱療法システムは、腫瘍表面の温度を任意の温度に維持することができ、ラット肝細胞癌モデルの治療に有効であることが証明されました。

がん細胞は熱に弱く、副作用が少ないため、温熱療法は長年研究されてきました 1,2,3 。

近年、レーザーを照射して腫瘍組織を加熱するレーザー温熱療法（LTT）が注目を集めています。レーザー光による熱加熱は、光エネルギーが組織に吸収され、熱に変換されるときに発生します4。レーザー光の組織内での吸収は組織の構成成分（細胞外基質、コラーゲン、水分などの割合）によって異なり、臓器ごとに特徴があります5。ただし、組織の局所的な加熱に変換されると、組織に対する熱力学的効果は同じになります。レーザーサーミアの治療効果は、組織内の水分の蒸発と腫瘍細胞のアポトーシスまたは壊死による組織破壊によって引き起こされます6。 LTT は光ファイバーを利用して体内の臓器に適用できるため、食道 7 などの管腔臓器のがんだけでなく、肝臓がん 8、脳腫瘍 9、腎細胞がん 10 などの固形臓器のがんにも適用できます。

安全で効果的な LTT を実現するには、加熱中のがん組織の温度を監視し、適切な温度に維持する必要があります。磁気共鳴画像法 (MRI) ベースの温度モニタリングは、脳腫瘍の間質性 LTT に使用されており、治療における温度制御の有効性が証明されています 9,11,12。一方、放射エネルギー（赤外線）検出に基づく温度監視には、（1）非侵襲的、（2）リアルタイムで物体の表面温度を取得できるという利点があります。さらに、（３）２次元の熱分布が得られる。このような利点を踏まえ、私たちはサーモグラフィーカメラを用いた温度モニタリング手法を確立し、レーザー温熱療法への有用性を示しました。具体的には、対象組織を加熱しながら、サーモグラフィーカメラから得られる温度情報を入力信号として、レーザー出力を自動制御するフィードバックシステムの開発に成功した13。私たちはこのシステムを用いて動物モデルにおいて標的腫瘍の温度を安定に維持できることを実証し13、これが良好な治療効果につながることを報告しました14。

一方、近年、腹腔鏡を用いた腹腔内悪性腫瘍手術は、低侵襲ながん治療法として広く普及してきています。腹腔鏡検査では、二酸化炭素を注入して腹腔を膨らませるため、骨盤腔や横隔膜の下などの深部に存在するがんの観察と治療に優れています。したがって、腹腔鏡手術は現在、胃がん、結腸がん、直腸がんに加え、胆嚢がんや肝細胞がんなどさまざまながんに対して行われています15,16。そこで、腹腔鏡手術における補助療法として温熱療法を導入することを思いつきました。温熱療法は、外科的切除が困難な腫瘍（境界が不明瞭な腫瘍や太い血管を伴う腫瘍など）にも適用できるため、外科的方法論の欠点を補うことができます。

LTT を腹腔鏡手術に適用するために、私たちは小型サーモパイルアレイセンサーを搭載した腹腔鏡システムを開発しました17。この腹腔鏡システムは、サーモパイルアレイセンサーに加えて、レーザー鉗子穴と硬性内視鏡を備えています。観察部位の画像と表面温度の二次元マップを同時に取得することができ、対象組織を設定温度で一定に加熱し続けることが可能です。本研究では、この腹腔鏡治療システムの有用性を証明するために、ラット同所性肝細胞癌モデルにおいて腹腔鏡下で非接触LTTを実施し、その治療効果を検証した。

肝細胞癌のラットモデルは、腹腔鏡下で非接触 TC-LTT を用いて 70 °C で 300 秒間治療されました。加熱時間を 300 秒に設定した理由は、高周波アブレーションが肝細胞癌の治療に使用された以前の研究の結果に基づいています 18。加熱温度設定（70℃）は、加熱温度と治療深さの関係を調査するために行われた予備調査の結果に基づいて決定されました（補足図S1）。モデル動物の腫瘍の厚さは約 6 mm であったため、その厚さを治療できる最低必要温度として 70 °C が選択されました。この温度設定は、正常組織への損傷を最小限に抑えることも目的としています。

図 1 は、腹腔鏡検査によって観察された同所性肝細胞癌のラットモデル (AIM1588、Stryker、サンノゼ、カリフォルニア州、米国) の治療前後の腹腔内画像を示しています。温熱療法前には左葉外側に白色結節性病変として認識されていた肝細胞癌（図１Ａ）が、温熱療法後には変性した（図１Ｂ）。図1に示すように、レーザー照射後、腫瘍の表面が黒くなることがありました。温度は 70 °C に制御されていたため、これが炭化した可能性は低く、着色はおそらくヘモグロビンの加熱によって生成されたメトヘモグロビンに由来すると考えられます 19 (補足セクション 4)。

ラット肝がん（赤い三角形）の腹腔鏡による観察（A）と熱治療後（B）。

補足ビデオでは、進行中の実際の治療を示しています。熱画像（ビデオの左側）では、レーザー照射開始後に照射領域が加熱され、温度が上昇していることがわかりました。外科医が照射部位を微調整すると、明視野イメージング (ビデオの右側) で、レーザー照射部位が腫瘍部位と重なり続けることが示されました。レーザー照射の終了直前に、明視野画像では腫瘍部位の反射レーザー照明が消え、同時に熱画像では最高温度を表す点の色が赤から緑に変わりました。

図 2 は、温熱治療中の腫瘍温度とレーザー出力値の変化を示しています。レーザー照射開始後1秒以内にレーザーパワーは最大となり、最大パワーでの照射約30秒後に腫瘍温度は設定温度（70℃）に達しました。この装置の最大レーザー出力は 3 W/cm2 でした。その後 300 秒間、腫瘍表面温度を 70 °C で一定に保つようにレーザー出力が自動的に制御されたことが確認できます。腫瘍温度が 70 °C に達した後、温度制御中の腫瘍温度の中央値は 69.8 °C (最小値 67.8、最大 77.4 °C) で、温度変動の分布は < 68 °C: 0.2%、68 ～ 72 でした。 °C: 93.2%、> 72 °C: 6.6%。ヘマトキシリン・エオシン（HE）染色およびターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）dUTPニックエンドラベリング（TUNEL）染色標本を図3に示します。治療群では腫瘍領域全体に壊死性変性が観察され、肝臓は正常でした。腫瘍縁に接する組織も熱変性し、厚さは約 1.5 mm (厚さ中央値 1.4 mm (最小 0.6 mm、最大 2.6 mm)) でした。

レーザー温熱療法中の経時的な腫瘍表面の温度 (青い点) とレーザー出力 (オレンジ色の点)。レーザー照射を開始すると腫瘍表面温度が上昇し、設定温度（70℃）に達すると腫瘍表面温度が70℃を保つようにレーザーパワーが自動制御されます。

(A)、(B)、および (C)、熱処理された腫瘍の巨視的画像 (赤い三角)。各画像は 3 つの異なる動物のうちの 1 つからのものでした。レーザーの照射方向はオレンジ色の矢印で示されています。 (D) および (E)、未治療の腫瘍の肉眼画像 (赤い三角)。各画像は 2 匹の異なる動物のうちの 1 匹のものでした。写真(F)は、写真(C)の赤枠、正常肝組織と腫瘍組織の境界にある枠を拡大したものです。写真 (H) は腫瘍内の壊死性変化 (TUNEL 陽性) を示しています。写真(G)は、写真(D)の赤枠、正常肝組織と腫瘍組織の境界にある枠を拡大したものです。各組織サンプルは、腫瘍の矢状面上の面積を最大化するように切断されました。 HE、スケールバー = 5 mm (A、B、C、D)、0.25 mm (F、G)、TUNEL、スケールバー = 0.25 mm (H、I)。

治療群と対照群の屠殺時の腫瘍体積を図4に示します。腫瘍体積の中央値は治療群の方が有意に小さかった（治療群：1.0×102mm3、対照群：9.4×102mm3、P） = 0.0043)。病理組織学的結果は、治療グループでは腫瘍領域全体の壊死が発生し、腫瘍の増殖がほぼ完全に抑制されたことを示唆しています。

熱処理グループとコントロールグループの個々の腫瘍体積の散布図。温熱治療群では腫瘍体積の大幅な減少が見られました (P = 0.0043)。

この研究全体を通して、どのマウスも健康状態が悪化したり死亡したりすることは見出されず、治療グループでは治療に関連した死亡はありませんでした。さらに、以前の研究 20,21 で見られた局所的な膿瘍や血腫は観察されませんでした。

本研究では、新たに開発した温度制御腹腔鏡下レーザー温熱療法（TC-LTT）システムを用いた同所性動物腫瘍モデルにおいて、非接触LTTによるがん組織の根絶に成功しました。サーモセンサーによるタイムラグのない連続モニタリングにより、照射部位の二次元温度分布をリアルタイムに画像化することができました。外科医は腫瘍の加熱が過不足なく行われているかをリアルタイムで知ることができる。さらに、温度モニタリングによるレーザー出力のフィードバック機構により、加熱中の標的病変の正確な温度制御が可能になりました。

悪性腫瘍の温熱療法において良好な治療効果を得るためには、組織を適切な温度に加温・維持することが重要です。私たちの予備実験では、処理温度が低い場合と過度に高い場合の両方が不適切な結果をもたらすことを示しました（補足図S1）。また、過熱または過小加熱により、蒸発、炭化（補足図 S3）、アプリケータの損傷や故障などの望ましくない熱影響が生じることも報告されています22。

悪性腫瘍に対するレーザー間質性温熱療法 (LITT) 中の温度モニタリングは、熱電対、MRI、コンピューター断層撮影 (CT)、およびその他の温度測定方法を使用して報告されています 22。熱電対を使用すればタイムラグのない温度測定が可能ですが、熱電対を組織に挿入する必要があり、出血や腫瘍播種のリスクがあります。一方、CTやMRIによる温度測定は、非侵襲で温度分布を三次元的に測定できる（温度分解能：±0.2℃）ことが魅力です。しかし、MRI のシステムは測定前に 4 ～ 5 秒のタイムラグがあり、秒単位の温度変化に追従できません23。さらに、MRI は体の動きによって生じるノイズのため、固定されていない臓器に適応することが困難です 22。 CT には、生体組織が電離放射線にさらされるという問題があります。一方、TC-LTTシステムの最大の利点は、電離放射線を使用せずにほぼリアルタイム（わずか0.12秒のタイムラグ）かつ非侵襲で温度分布を二次元的に取得できることです。サーモセンサーによる加熱制御に加え、治療中の組織の熱変化の過程を明視野画像で確認できるため、安心して治療を行うことができます。

このシステムは非接触（穿刺なし）で温度測定と標的組織へのレーザー照射を行うため、腫瘍への機械的侵襲がありません。固形臓器のLTTの場合、レーザーファイバーを腫瘍に穿刺して加熱する間質照射法が一般的です。しかし、腫瘍に対する穿刺手術には、出血や穿刺に関連した腫瘍播種のリスクが伴います24。さらに、穿刺タイプの発光デバイス（たとえば、NeuroBlate システム（米国ミネソタ州モンテリスメディカル）の光学レーザープローブ）は、一般にプローブ先端の過熱を防ぐために冷却システムを必要とし、操作が複雑になるだけでなく、破損により身体に傷害を負う恐れがあります。一方、当社が確立したTC-LTTシステムは、裸ファイバを無穿刺で使用するため、上記のリスクを排除します。

早期肝細胞癌患者に対する LTT は合併症が少なく、短期的には手術と同等の効果があります 24。

腫瘍組織が 50 °C ～ 100 °C の範囲の温度に加熱されると、凝固性壊死が引き起こされます 25。ただし、100 °C を超える加熱では、組織内の水分の蒸発による腫瘍の破裂、炭化、不完全な凝固壊死のリスクが生じます。したがって、腫瘍を完全に治療するには、腫瘍領域全体に50〜100℃の熱エネルギーを供給することが望ましい。副作用を避けるために温度管理が必要です。この研究で設定したレーザー出力（3 W/cm2）でも、温度制御なしでは腫瘍表面温度が100℃を超え、炭化が起こりました（補足図S3）。

高出力のレーザーを使用する場合、温度調節機構が作動する前に照射部の温度が設定温度より高くなる場合があります。しかし、この研究で使用した設定 (最大レーザー出力: 3 W/cm2) では、そのような現象は観察されず、サンプリング時間 (0.12 秒) 中の温度上昇はわずか約 0.1 °C でした。将来的に高出力レーザーを使用する場合、サンプリング時の設定温度以上の温度上昇は、(1)レーザー最大出力設定を下げる、(2)サンプリング時間を短縮することで回避できます。

この研究では、300 秒という治療時間は、肝細胞癌の治療に高周波アブレーションを使用した以前の研究の結果に基づいています 18 が、追加の実験により、より短い時間でも腫瘍増殖抑制が達成できることが明らかになりました (Suppl.図S2)。追加の実験 (補足セクション 2) では、150 秒の加熱時間により、300 秒の加熱の場合と同等の腫瘍壊死深さが得られました。しかし、さらに短い加熱時間 (75 秒未満) では、腫瘍壊死の深さが変動します (不安定になります)。しかし、驚くべきことに、場合によっては、37 秒の加熱により、300 秒の加熱と同等の深さの腫瘍壊死が誘発されました。したがって、腫瘍全体を均一に加熱できる装置（例えば、照射中にファイバープローブと腫瘍表面との距離をわずかに変化させながら加熱する装置）を使用すれば、150秒よりも短い時間で手術を完了できる可能性があります。加熱）を使用します。

フルエンス率は以下のように推定した。まず、光ファイバ先端位置から照射面までの距離に対する照射面でのビームスポット径を測定した（補足図S5）。ラット腹腔内手術では内視鏡先端から腫瘍表面までの距離が約10mmと見積もられたため、このときの腫瘍上のビームスポット径は約10mm（面積換算で0.79cm2）と見積もられる。 ) 補足に示されているとおり。図S5。したがって、腹腔内操作中のフルエンス率は、レーザー出力 3 W/cm2 で 3.8 W/cm2 と推定できます。

近赤外光の生体組織中での光学的深さは約 5 mm26 である。ただし、この研究では、最大 9.3 mm の治療深さが得られました (補足図 S1)。これはおそらく、近赤外線の吸収による直接加熱ではなく、加熱された組織からの熱伝達によるものと考えられます。したがって、一定温度以下の加熱を維持すれば、光学的深さを超える加工深さが得られることがわかった。

サーモパイルアレイのサイズを縮小することで、さらなる小型化が実際に可能です。この研究では、空間分解能 32 × 32 (Φ = 9 mm) のサーモパイルアレイを使用し、内視鏡の外径は 14 mm になりました。現在、5.3mmのサーモパイルアレイ（HTPA8×8d（空間解像度8×8ピクセル）、ドイツ・ハイマンセンサー社）が市販されており、内視鏡の先端外径は9mm程度まで小型化が可能である。しかし、内視鏡先端の外径を1～5mmまで小さくすることは依然として困難です。

今回の研究では、照射部から対蹠部までの深さ方向の温度分布は不明でした。しかし、病理組織標本を観察したところ、この腫瘍モデルでは照射点から対蹠点までの熱深さの中央値が4.3（最小：3.2、最大：4.7）mmであり、熱エネルギーが腫瘍領域全体に到達していることが判明した。さらに、正常な肝組織への損傷の程度が小さく、治療に関連した死亡もなかったため、他の臓器への予期せぬ熱損傷はありませんでした。

この研究で得られた最大治療深さは約 9 mm でした。しかし、808 nm の光の組織侵入深さを考慮すると 26、その深さよりも厚い腫瘍に対する治療効果は不十分です。しかし、熱変換効率の高い光吸収ナノ薬剤が数多く報告されており27、これらを組み合わせることにより治療効果を高めることが可能である可能性がある。

腫瘍と光ファイバー先端との距離は、横隔膜の呼吸運動に伴う肝臓の動きや外科医の操作による腹腔鏡の動きにより変化し、スポットサイズは一定ではなかった。しかし、明視野画像や熱画像の観察に基づいて照射位置を変更することで、腫瘍を狙い続けることが可能でした。スポットサイズが変化する主な要因は、臓器の動きや操作者の手の震えなどによる先端位置のずれです。ビームサイズのばらつきはできるだけ少ないほうがよく、そのためには内視鏡を手で固定するのではなく機械で固定することが考えられます。将来的には、画像追跡に基づく内視鏡先端位置フィードバック補正システムが構築されれば、臓器の動きによるサイズ変化を最小限に抑えることが可能となる。

今後の展望としては、がんに対するLTTが他のがん種にも有用であることが報告されているため、将来的には熱内視鏡を用いたTC-LTTが他のがん種にも応用できる可能性があります。熱内視鏡を用いたTC-LTTシステムは非接触で病変部に使用できるため、内視鏡治療が困難な消化管の上皮内病変や出血リスクの高い病変などに有効と考えられます。粘膜切除術または内視鏡的粘膜下層剥離術28、29、30。

結論として、超小型温度センサー、相補型金属酸化膜半導体（CMOS）カメラ、光ファイバーチャンネルを備えた熱内視鏡とレーザー自動制御システムを備えた腹腔鏡下TC-LTTシステムを構築した。出力。このシステムを用いて、ラットの同所性肝細胞癌モデルに腹腔鏡下で非接触型 TC-LTT を実施し、癌の根絶に成功しました。この結果は、非接触 TC-LTT が腹腔鏡下で実施可能であり、固形臓器がんの効果的な治療法となる可能性があることを示唆しています。

構築した熱内視鏡は、硬性内視鏡（シャフト最大径14mm、長さ288mm）（シリアルNo.11499、神鋼光機株式会社）と超小型赤外線サーモグラフィーセンサー（HTPA32×32d L2）で構成しました。 1、Heimann Sensor、ドイツ）、およびレーザー照射用の光ファイバーを導入するためのチャネル17（図5A）。

(A) 腹腔鏡サーマルカメラと先端アセンブリの鳥瞰図 (右下)。チップアセンブリは、光ファイバー用のチャンネル、硬性内視鏡、空気用のノズル、および温度センサーで構成されています。 (B) 温度制御レーザー温熱療法システムの構成。このシステムは、腹腔鏡熱内視鏡（右下）、レーザー発生器（左上）、制御用PC（右上）、マイクロコントローラー（左下）で構成されています。 (C) 腹腔鏡用の光源と注入システム。

2 次元の温度分布は、フレームレート 8.3 fps、空間解像度 32 × 32 ピクセルのサーモグラフィセンサーによって視覚化されました (20 ～ 80 °C の温度範囲は、0 ～ 255 のピクセル値に線形的に対応します)。。明視野画像は、硬性内視鏡に接続された CMOS カメラ (EO-1312C、Edmund optics、バリントン、ニュージャージー州、米国) によって取得されました。

腹腔鏡 TC-LTT システムは、熱内視鏡、ダイオードレーザー (波長 808 nm、BWF2 B&W Tek, Inc、ニューアーク、デラウェア州、米国)、および PC によって制御されるマイクロコントローラー (Arduino uno、Arduino、イタリア) で構成されていました (図) .5B）。レーザービームは光ファイバー (NA 0.22、Ceramoptec、ドイツ、ボン) によって導かれ、内視鏡チャネルを通って内視鏡先端から放射されます。ファイバ先端と照射部位との間の距離を変化させたときの、照射部位におけるビームスポットのサイズの変化を付録に示します。図S5。赤外線サーモグラフィーセンサーで取得した温度情報はマイコンに送信されます。温度情報に基づいて、照射対象物の温度を一定に保つための適切なレーザー照射出力を算出します。

腹腔鏡 TC-LTT システムは、光源装置 (L10000、Stryker、カリフォルニア州サンノゼ、米国) を備えた腹腔鏡注入装置 (PNEUMO SURE、Stryker、カリフォルニア州サンノゼ、米国) とともに使用されました (図 5C)。

サーモグラフィセンサーで観察した領域の温度分布とCMOSカメラで観察した領域の明視野画像をそれぞれモニタリングした。温度モニターでは、最高温度のピクセルが赤色のドットまたは緑色のドットとして表示されます。レーザーがオンの場合は赤色のドット、レーザーがオフの場合は緑色のドットです。さらに、赤/緑ピクセルの周囲の9×9ピクセルが自動的に抽出され、9×9ピクセルで構成される正方形の4つの頂点が青い点として表示されます(動画1)。同時に、81ピクセル（9×9ピクセル）の温度の平均値を自動計算し、その平均温度を「照射対象物の温度」と定義しました。

外科医は明視野モニターで腫瘍の位置を確認し、明視野モニターにファイバーの先端が現れるまでチャンネルを介して光ファイバーを進めました。次に、光ファイバーを通して非接触で腫瘍を照射しました。「照射対象の温度」に基づいて、適切なレーザー照射パワーを自動計算し、温度を維持しながら対象腫瘍を加熱します。

レーザー照射中はレーザー照射部位が腫瘍から大きくずれないよう腹腔鏡の位置を手動で修正した。照射部位が腫瘍から離れた場合にはレーザー出力を停止した。

同所性肝細胞癌モデルラットを用いてTC-LTTを行った（作製方法は後述）。実験動物をランダムに 2 つのグループ、すなわち治療グループ (n = 6) と対照グループ (n = 7) に分けました。全身麻酔導入後、1.5 cm の皮膚切開を通して 15 mm のトロカール (VersaOne Optical Trocar 15 mm、米国コネチカット州ノーウォークの COVIDIEN) を腹腔に挿入しました。熱腹腔鏡カメラをトロカールを介して挿入し、CO2 ガス注入（注入圧 3 mmHg）を実行しました。治療群では、70℃の温度設定で300秒間レーザー照射を行いました。この研究におけるビームスポットサイズは、付録に従って約 10 mm であると想定されました。図S5。以前の実験では、この加熱設定（70°Cで300秒）が腫瘍領域全体に治療効果があることを確認しました（補足図S1）。

ラットは温熱療法の１週間後に屠殺された。肝葉を抽出し、10％ホルムアルデヒド溶液で固定し、HE染色の処理を行った。腫瘍摘出時にデジタルノギスで腫瘍の大きさを計測し、推定体積を（長さ）×（幅）×（高さ）×1/6πとして計算した。

統計分析はマンホイットニー U 検定を使用して実行されました。使用した統計パッケージは JMP 14 (SAS Institute Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー) でした。 P < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。

ラット肝細胞癌 N1-S1 株細胞 (CRL-1604、ATCC、米国バージニア州マナッサス) を使用しました。培地は、10% FBS、ペニシリン (100 U/mL) (Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)、ストレプトマイシン (100 μg/mL) (Thermo Fisher, Waltham, MA, USA) を添加したダルベッコ改変イーグル培地でした。およびアムホテリシン B (0.25 μg/mL) (Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国)。細胞は、5% CO2 および 95% 空気のインキュベーター内で 37 °C でインキュベートされました。

この研究では、8週齢の雌SDラット（日本SLC、浜松市）を使用しました。ラットは、温度 (23 ～ 25 °C) および相対湿度 (50%) の制御下、12 時間 (7:00 ～ 19:00) の光が当たる条件下で、ケージあたり 3 ～ 4 匹で飼育されました。すべての動物手順は、国立防衛医科大学動物管理使用委員会によって承認されたガイドラインに従って実行されました（許可番号：19009）。

SD ラットに、メデトミジン (0.3 mg/kg) (日本全薬工業株式会社、日本)、ミダゾラム (4.0 mg/kg) (Sandz Corp.、日本)、およびブトルファノール (5.0 mg/kg) の麻酔薬の混合物を腹腔内注射しました。 mg/kg）（Meiji Seika ファルマ株式会社、日本）。小さな開腹術後、肝臓の左葉を体外に導き、PBS ベースの細胞懸濁液 (3.5 × 104 細胞/μL) 20 μL を肝被膜の下に 30 G 針で穿刺して注入しました。細胞懸濁液の移植から１週間後、ラットを肝腫瘍モデルラットとして使用した。

この研究は、ARRIVE ガイドライン (https://arriveguidelines.org) の推奨事項に従っています。

現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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著者らは、実験に関する技術的支援について、松本直樹氏、粥川W.氏、武江武江氏、牛田正樹氏、三井泰樹氏、青木和樹氏に感謝する。英語の編集に関しては、SES 翻訳・校正サービス ([email protected]) の支援を受けました。著者の原田学は、JFE（公益財団法人日本内視鏡研究推進財団）からの研究助成を受けています。著者森本雄司は、JSPS科研費17H02114の研究助成を受けています。

防衛医科大学校外科学教室

Manabu Harada, Yujiro Itazaki, Takao Sugihara, Hironori Tsujimoto, Yoji Kishi & Hideki Ueno

〒359-8513 埼玉県所沢市並木3-2 防衛医大生理学教室

Yuji Morimoto

早稲田大学創造理工学部近代機械工学科

Ohara Mutsuki & Jun Ohya

東京女子医科大学先進医科学研究所先端技術外科学部

正宗健

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MH、JO、KM、YM が研究を企画しました。 MH、MO、YI、TS、YM が調査を実施しました。 MH、MO、JO、TH、YK、HU、YM の分析データ。 MH、HT、HU、YM が論文を書きました。著者全員が原稿をレビューしました。

森本祐司氏への対応。

著者の森本雄司、大原睦月、大矢純、正宗健は特許出願中 PCT/JP2021/001527 です。資金提供者はこの研究の実施に何の役割もありませんでした。残りの著者には、他に宣言すべき競合する利益はありません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

補足ビデオ1.

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転載と許可

原田正人、森本裕也、睦月央ほか超小型サーモグラフィーカメラを搭載した新開発の腹腔鏡システムを用いた温度制御型レーザー温熱治療装置です。 Sci Rep 12、18287 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-22908-4

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受信日: 2022 年 4 月 25 日

受理日: 2022 年 10 月 20 日

公開日: 2022 年 10 月 31 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22908-4

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