ブタ膵臓の光学特性の推定 600 - 株式会社アジャイルホライゾンパートナーズグループ

Scientific Reports volume 12、記事番号: 14300 (2022) この記事を引用

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この研究は、600 ～ 1100 nm の広い波長範囲におけるブタ膵臓組織の光学的特性を報告しています。 ex vivo 膵臓の吸収係数と還元散乱係数 (μa およびμs') は、時間領域拡散光学分光法によって取得されました。我々は、圧縮、再配置、空間サンプリング、時間的安定性などのさまざまな実験条件、凍結手順の影響（新鮮膵臓と凍結解凍膵臓）、そして最後にサンプル間の変動を調査しました。さまざまな実験条件下で良好な再現性が得られました (変動係数の中央値は、μa とμs' でそれぞれ 8% 未満と約 16% 未満)。サンプルを凍結融解すると、μs' は 3 分の 1 に不可逆的に減少しましたが、μa には影響がありませんでした。異なるサンプルの平均吸収スペクトルと還元散乱スペクトルは、0.12 ～ 0.74 cm-1 と 12 ～ 21 cm-1 の範囲にあり、サンプル間の変動はそれぞれ µa と µs' で約 10% と約 40% でした。新鮮な膵臓組織について計算された有効輸送係数 (µeff) は、800 ～ 900 nm と 1050 ～ 1100 nm の領域が類似しており、考慮された範囲内で組織減衰が最も低いことを示しています (つまり、µeff は 2.4 ～ 2.7 cm-1 の範囲) 。治療用光学窓における特定の光と膵臓の相互作用を初めて記述したこれらのデータは、光ベースの温熱療法（レーザーアブレーションなど）の計画や、この器官に関わる生体光応用のための光輸送モデルの指示に極めて重要な情報を提供する。

膵臓がんは、2020 年に世界中で 466,000 人以上が死亡し、495,770 人以上が新たに感染した進行性の悪性腫瘍です1。米国では現在、膵臓がんはがんによる死亡原因の第 4 位となっており、この致死的な疾患による死亡者数は急速に増加しているため、2030 年までに腫瘍関連死亡の第 2 位になると推定されています2。

現在利用可能な治療法には、通常、手術、放射線療法、化学療法が含まれます。しかし、ほとんどの全身療法は患者の予後を改善することに成功しておらず、臨床上の利点は限られています3。現在、外科的切除、すなわち膵臓切除術が、長期生存率を高める可能性を備えて広く受け入れられている唯一の治療選択肢となっている。しかし、診断時に適切な手術候補者となるのは患者の 20% だけです。さらに、複雑さと侵襲性、そして全体的な結果が術者の能力と経験に厳密に依存することにより、この治療アプローチの適用性が制限されます4。したがって、新しい治療戦略が出現しつつあります5、6、7。これらの中で、熱アブレーション処置は有望な結果を示しました8。これらの処置は、生存率と生活の質を向上させることを最終目的として、がん腫瘍の体積を縮小し、局所疾患のより良好な制御を達成することを目的としています9。特に、レーザーアブレーション (LA) 技術は、レーザー放射の熱への光熱変換による組織温度の上昇に依存する、有望な光ベースのアブレーション処置です。したがって、レーザー光にさらされた悪性組織は局所的な細胞毒性の温度上昇にさらされますが、周囲の健康な構造は熱損傷から保護されます10。

LA の有害事象の発生率は他の温熱技術よりも低く 11、12、すべての温熱治療法の中でも LA はより細い針（直径 < 1 mm10）の使用を可能にする点で独特です。実際、LA は、リスクの高い場所、到達困難な部位、またはサイズの異なる複数の結節の局所病変の治療にとって魅力的な選択肢となります。これらの利点は、局所進行性の切除不能な膵臓腺癌における内視鏡超音波ガイド下 LA に関する最近の研究で実証されているように、膵臓などの解剖学的にデリケートな位置にある臓器の治療に LA を利用することを奨励しています 13。しかし、膵臓組織治療への LA の臨床応用は、膵臓の物理的特性に関する知識が限られている 14,15 こと、および手順設定パラメータを最適化する必要がある 4 ことによって、依然として妨げられています。

LAの基礎となる物理的メカニズムは、レーザーと組織の相互作用、つまり生物学的媒体への光の浸透と、組織への光子エネルギーの移動によるその後のエネルギー蓄積によって決定されます。特に、光が組織と相互作用すると、散乱現象と吸収現象が起こります。光散乱は光の伝播方向を制御し、光子と細胞および細胞内構造との相互作用に起因すると考えられますが、光吸収は特定の組織発色団の存在による局所的な温度上昇を伴います16。浸透深度は、光が媒質にどれだけ深く浸透できるかの尺度であり、組織の散乱特性と吸収特性に依存し、その複合効果が有効輸送係数につながり、これが最終的に高散乱媒質の光減衰を決定します17。

内因性発色団と組織構成成分は波長依存の光学的挙動によって特徴付けられるため、波長の関数としての器官固有の光学特性の研究は、標的を絞った治療および診断用途にとって極めて重要です 18,19。生体軟組織の LA では、望ましい光の透過深さと吸収の間の良好なバランスが必要であり、通常、650 ～ 1300 nm の光学ウィンドウ、つまり治療ウィンドウ内で示されます 20。したがって、さまざまな目的で、この臓器に関連する光学特性の状況を特徴付けるには、この間隔内に含まれる範囲での膵臓組織の光学的挙動の分析が必要です。第一に、光学特性に関する情報により、必要な光の透過と吸収を得るために適切なレーザー仕様、例えばレーザー波長を選択することにより、照射手順を最適化することができる。さらに、得られた組織固有の光学係数は、治療計画のための光から熱への変換の正確な予測ツールを実装するのに役立ちます 21,22。これらのシミュレーションベースのモデルは、光熱効果による光の伝播と温度分布を推定するのに特に有利です。したがって、正確なモデリングは、新しい治療パラダイムや膵臓組織に特化した手順の設計に向けて臨床医をサポートできます23。これは、最終的な臨床転帰を改善することを目的として、最適な手術設定と最良の LA 戦略を決定するためにも重要です。

しかし、文献には膵臓の光学反応に関する十分な情報が不足しているため、治療目的での光から熱への変換の完全な理解は制限されています。場合によっては、膵臓組織の光学特性の不足は、シミュレーション目的でより特徴付けられた組織 (肝臓など) の特性を使用することで補われ、結果の精度に影響を与えます 24。

この研究では、600 ～ 1100 nm の広い波長範囲にわたる ex vivo ブタ膵臓組織の光学的特性評価を提案します。組織の吸収係数と低減散乱係数 (μa と μ's) は、これら 2 つの係数の自然な解きほぐしを可能にする時間領域拡散光学分光法 (TD-DOS) を使用して取得されました 25。ブタ組織は、発色団および成分濃度においてヒト組織との強い類似性を示しており、ヒトの不均一性および複雑な構造をモデル化するための生物学的ファントムとして使用するのに理想的な選択肢となっている 26,27,28。サンプル内変動、圧縮試験、位置変更誤差、測定の安定性など、いくつかの実験条件が調査されています。さらに、膵臓の光学的特性に対する組織保存方法の影響は、新たに切除され凍結されたサンプルを分析することによって評価されています。この情報は、膵臓組織を含む実験の信頼性を最大限にするためのプロトコールや実験室の実践方法を改良したり、数値シミュレーションを指示したりするのに特に役立ちます。

サンプル内の変動、サンプルの圧縮、位置変更の影響、および長期間にわたる測定の安定性に関するテストの結果は、図 1 の 4 つのサブプロットで見ることができます。一般に、これらのテストすべてが有効であるわけではありません。吸収係数の大きな変化を定性的または定量的に強調表示します。サンプル内変動、圧縮および再配置テストの波長にわたる変動係数の中央値 (標準偏差/平均として定義) は、μa 単位でそれぞれ 5%、8%、3% です。還元散乱係数スペクトルの場合、これらの値は 16%、10%、および 7% に相当し、回復された還元散乱スペクトルのサンプル内変動の顕著な影響を示しています。新鮮な構成の組織は、良好な時間的安定性も示し、変動はμaで約0.003 cm-1/h、μ'sで1.2 cm-1/hです。

新鮮なブタ膵臓組織の光学特性に対するさまざまな種類の測定条件の影響: (A) サンプル内の変動、(B) サンプルの圧縮、(C) サンプルの位置変更、(D) 1 時間にわたる回復した光学特性の安定性800、900、1060nm。各サブプロットは、単一の臓器で達成された結果を表します。

この研究のために考慮された、新たに入手した体外ブタ膵臓のμa（青い四角）とμ's（赤い丸）の平均スペクトルを図2に示します。この図は、合計15回の測定の結果を要約しています。マーカーは平均値を表し、エラーバーはこれら 15 回の測定値の標準偏差を表します。

生体外の新鮮なブタ膵臓組織の平均吸収 (μa) と還元散乱スペクトル (μ's)。測定は、5 つのサンプルについて、各サンプルの 3 つの異なる位置 (A ～ C) で実行されました。エラーバーは、15 回の測定値にわたる標準偏差を表します。

吸収スペクトルは主に 3 つのスペクトル特徴によって定義されます。つまり、(1) 980 nm の幅広いピーク、(2) 760 nm の比較的小さく微妙なピーク、(3) スペクトルの赤色領域の強く減少する吸収テールです。 (650nm以下)。主要なピークは水 (O-H 結合の伸縮の振動倍音) に関連しており、2 番目のピークと減少する尾部は膵臓組織の高い血液含有量に関係しています。 μa の最大値は 605 nm で 0.74 cm-1 ですが、最小値は 805 nm で 0.12 cm-1 です。吸収スペクトルの比較的小さいエラーバー (15 回の測定値の中での波長にわたる変動係数の中央値 ~ 8%) は、サンプル全体にわたる組織の吸収特性がスペクトル傾向だけでなく絶対値においても一致していることを示しています。

低減された散乱スペクトルは、特定のピークや他のスペクトル特徴を持たず、波長とともによく知られた減少傾向を示します 29。実際、散乱スペクトルの減少のこの下降傾向は広範囲に研究されており、次の形式の三重理論から導出された経験的なべき乗則によって近似されています。

ここで、a と b は、散乱中心の密度とサイズに関連する散乱振幅と散乱パワーです。 5 つのサンプルにわたって 3 つの異なる位置で計算された平均値を考慮すると、μ's の最大値は 640 nm で 21 cm-1 ですが、最小値は 1100 nm で 12 cm-1 です。ここでは、比較的大きなエラーバー (15 個の測定値の間の波長にわたる変動係数の中央値 ~ 42%) が観察され、異なるサンプル間および異なる空間的位置間の絶対値の大きな変動を示しています。これは単に、研究対象となったさまざまなサンプル間での組織の構造組成の変化が原因である可能性があります。さらに、図1Aに示すように、サンプル内の変動はμ'sの絶対値に大きな影響を及ぼし、これは図2の散乱スペクトルで観察されるより大きなエラーバーをさらに裏付けています。

図 3 では、(1) 新鮮 (犠牲にしたサンプルから組織を採取した直後) と (2) 凍結 (サンプルを 30℃ で凍結した後) のそれぞれ 3 つの位置で測定した 5 つの組織サンプルの同じセットの光学特性を比較しています。保存目的で氷点下で 20 時間放置し、その後測定前にサンプルを解凍します。組織凍結は、組織サンプルを保存および輸送するのに便利な方法であり、実験にすぐに使用しない組織サンプルを凍結するのが一般的です。この試験は、この保存手順が LA 実験またはその他の光学的研究を受けている ex vivo 膵臓組織に適用できるかどうかを理解することを目的としました。

「新鮮」状態と「冷凍」状態の両方で測定された、同じ 5 つの生体外ブタ膵臓サンプルの平均光学特性の違い。各サンプルは 3 つの位置 (A ～ C) で測定されます。エラーバーは、15 回の測定値にわたる標準偏差を表します。

この場合でも、吸収係数スペクトルの値とスペクトルの傾向の変化は限定的です。ただし、散乱スペクトルが減少すると、スペクトルの傾きと絶対値の両方が大幅に変化します。これは、式3を使用して、図3の2つの低減散乱スペクトルの平均値から回復されたaパラメータとbパラメータに反映されています。 (1) (表 1 を参照)。特に、凍結膵臓のμs'スペクトルは、新鮮なサンプルと比較した場合、平均値の3分の1の減少を示します。

吸収スペクトル (エラーバー) のデータの分散の増加は、比較的低い散乱係数に起因すると考えられます。これは、組織の厚さが薄いことと相まって、DTOF を機器の応答関数から区別する際の時間分解技術に課題をもたらします。

レーザー光で膵臓組織を治療する際に必要な重要な情報は、有効輸送係数に関連する光源からのエネルギーの半径方向分布です。図2で報告されたデータから、実効輸送係数を計算しました。

係数 µeff は、µa と µ's の関数であり、連続波信号のみが使用される場合の組織内の光の伝播を制御します。さらに、これを使用して、注入点からの距離 r に対するフルエンス率 ϕ(λ, r) の動径依存性を導き出すことができます。放射輸送方程式の拡散近似の下で、点光源 (レーザー熱治療のために組織に挿入されたファイバー先端など) を備えた無限媒質を仮定すると、ϕ は次のように表すことができます 31:

ここで、D = 1/μ's、P は電源電力です。図 4 は、入力パワーを 1 W と仮定して、注入点から 4 つの距離 r が増加する場合の µeff と ϕ を波長の関数として示しています。新鮮な組織の光学特性の平均値を使用してフルエンスレートを計算しました（つまり、、図 2 の塗りつぶされた四角と丸）。 800 ～ 900 nm と 1050 ～ 1100 nm のスペクトル領域は実質的に同等であり、組織減衰が最も低くなります（800 ～ 900 nm の範囲では、μeff の最小値は 825 nm で 2.44 cm-1 ですが、1050 ～ 1100 nm では）間隔の最小μeff は 2.49 cm−1 @ 1080 nm)。逆に、760 nm 未満では、ヘモグロビンによる散乱と吸収の増加により、光の透過の効果が低下します。さらに、水分含有量により、μeff の幅広いピークが 980 nm で観察されます。 2 つの低減衰範囲では、光源からの距離が 1 cm になるごとに、フルエンスレートが約 20 倍減衰します。

左軸は注入点からの異なる半径方向距離 r に対するフルエンス率 (φ)、右軸は波長の関数としての実効輸送係数 (μeff、平均値 ± 標準偏差で表す)。

要約すると、我々はここで、生体外での健康なブタ膵臓組織の広帯域（600〜1100 nm）光学特性の体系的な概要を初めて報告します。

膵臓治療のための新しい診断および治療プロトコルの必要性が生じていること、および LA13 などの光学療法の有効性が実証されているにもかかわらず、膵臓組織の光学的特性を調査した研究は限られた数しかありませんでした。光学特性は組織に固有であり、診断と治療の両方における光と組織の相互作用を完全に理解できるため、これは重要な側面を表しています。特に、LAの治療目的では、膵臓に特化した予測ツールを実装することで、膵臓とレーザーの相互作用によって発生する熱量を計算し、臨床医が最適な手術設定を選択できるようにすることができます。

文献で入手可能な少数の研究は、主に特定の波長、または近赤外光治療領域 (650 ～ 1350 nm) に完全には収まらない波長範囲に焦点を当てています。二重積分球と逆モンテカルロ解析アルゴリズムを使用した研究では、1064 nm (μa で 0.9 cm-1、μ's で 23 cm-1) での ex vivo 神経内分泌膵臓腫瘍の光学的特性が報告されています。比較のために今回の研究で 1065 nm で得られた結果は、μa で 0.17 cm-1、μ's で 12.6 cm-1 でした。

拡散反射率と蛍光の測定は、ex vivo と in vivo (パイロット) の両方のヒト膵臓組織に対して 400 ～ 700 nm の範囲で実施されました 33,34,35。研究では、正常な膵臓組織と病的な膵臓組織（膵炎や腺癌）を区別するための光学技術の使用に大きな期待が寄せられています。別の ex vivo 研究では、膵臓がんのある患者とない患者からの十二指腸生検に対して、650 ～ 800 nm の波長範囲で逆分光光コヒーレンス断層撮影法 (ISOCT) を使用しました 36。深さの関数として報告された低減散乱値は、両方の集団で 20 ～ 40 cm-1 の間で変化します。

空間ゲート光散乱分光法は、生体内で良性膵嚢胞と悪性膵嚢胞を区別するために使用されました 37。この研究で使用された診断アルゴリズムは、換算散乱係数の一定値 30 cm-1 (我々の結果は 650 nm で 20.4 ± 7.7 cm-1) と、600 ～ 800 の波長範囲における吸収係数の影響は無視できると仮定しました。んー。これらの値は、さまざまな線源と検出器の距離に対する後方散乱および複数の散乱成分の寄与をシミュレートし、組織同等のファントムを使用してプローブを校正するために想定されました。したがって、我々の研究のように、膵臓組織に由来する広帯域スペクトル値を採用することは、両方の手順において、すなわち、測定精度を向上させ、誤った仮定によって引き起こされる潜在的な誤差を減らすのに役立つ可能性がある。

同様に、実現可能性研究では、膵臓腫瘤の内視鏡による細針吸引中の光学的誘導のための生体内での単一ファイバー反射分光法の使用が実証されました 38。光学特性（反射率データから導出され、研究では報告されていない）を使用して、血液量、酸素飽和度、ビリルビン濃度を推定しましたが、良性組織と悪性組織の値には大きな違いがありました。

本研究では、測定に対するさまざまな実験要因の影響の評価から始めて、ブタ膵臓組織の光学的特性評価を実行しました。特に、サンプル内の変動、圧縮試験、位置変更誤差、測定の安定性が新鮮なサンプルで分析されています。 μa と μs' のスペクトルは、前述のテスト条件では同様の値を示しますが、サンプル内の変動は μs' にのみ重大な影響を与えることが観察されました (中央値偏差 ~ 11%)。新鮮なサンプルの光学的特性に関しては、平均して、新鮮な膵臓のμs'は1100 nmで12.1 cm-1から640 nmで21.1 cm-1の範囲です。膵臓の吸収係数μaは、0.12 cm-1 @ 805 nmから0.74 cm-1 @ 605 nmの範囲で、ピークは0.42 cm-1 @ 980 nmです（水分含有量による）。一般的な傾向は、生体外のブタの脳および骨で測定された µa および µs' の値と一致します 26。得られたμaとμs'の値は、治療ウィンドウの異なる波長でのレーザーと膵臓組織の相互作用、光の伝播、およびその後の光熱効果をモデル化するための数学的フレームワークに含めることができます。

肝臓について以前に報告されているように 39,40、ブタ膵臓の光学的特性は、サンプル内変動と互換性のある許容可能な差異を伴いながら、人間の臓器の特性に合理的に近似することができます。確かに、Pifferi et al. らは、乳房などの人間の組織には大きな被験者内変動が存在し、その結果、散乱係数の変動が最大 1.6 倍に減少することを示しました 41。この被験者内変動は空間熱変換と温度分布に影響を与える可能性があり、光線量測定を計画する際には考慮する必要があります42。

凍結融解サンプルの光学特性に関しては、新鮮な組織と比較してμ’s の平均値が 3 倍減少していることが観察されましたが、μa の値は新鮮な膵臓と同様でした。 μ's の顕著な違いは、検査した組織内での氷の形成に起因すると考えられます。実際、凍結中に起こる細胞内および細胞外の氷の形成は、組織構造の微小な変化を引き起こします。氷の結晶によって引き起こされる細胞構造への機械的ストレスが細胞損傷の原因となります。この機械的現象は組織の均質化をもたらし、その結果として散乱の減少につながる可能性があります43。

これらの結果は、凍結手順によって標本の光学特性が変化する可能性があるため、組織の光学応答の精度に依存する実験では、凍結温度、時間、および組織保存方法を慎重に選択する必要があることを示唆しています。組織のスペクトル減衰の評価と波長の関数としての µeff の測定に関する限り、800 ～ 900 nm と 1050 ～ 1100 nm のスペクトル帯域が組織減衰が最も低いことが観察されました (µeff の範囲は 2.4 ～脳などの他の組織と同様に、考慮されている光学領域では 2.5 ～ 2.7 cm-1)。したがって、これらの範囲にある波長は、膵臓組織内でより高い光透過を必要とする用途に使用できますが、600 ～ 760 nm の間隔または 980 nm の水ピークに近い波長は、より高い組織減衰（例、μeff = 4.14）によって特徴付けられます。 cm−1 @ 980 nm）。この結果は、次のような特定の波長の広範な使用と一致しています: (1) 1064 nm、つまり、巣状悪性腫瘍の LA に最もよく利用される波長の 10,13、(2) 800 ～ 808 nm、医療機関でよく使用されるレーザー波長ナノ粒子媒介光熱療法に関する研究であり、高い浸透深度を必要とする 44、(3) 975 ～ 980 nm の波長は、レーザー支援温熱療法に利用され 45、通常、より高い吸収により生物学的媒体中でのより高い加熱速度と関連しています 46,47,48。したがって、本研究は、膵臓組織におけるこれらの波長の利用の光学的観点からの実験的検証を提供し、特定の治療用途に応じた最適な波長選択に向けて他の使用可能な波長についても示唆を提供する可能性がある。

現在の研究は体外組織サンプル、そしてより重要なことには病気のない組織に対して行われています。これらの特徴は両方ともこの研究に限界をもたらしており、今後の研究で克服することを目指しています。生体外組織は、長期間にわたって水分と血液含有量を失う可能性があります49。これは、吸収係数の絶対値の減少として反映されます。ただし、室温で 1 時間膵臓の光学的特性を監視しましたが、組織の重大な光学的変化は測定されませんでした。 800、900、1060 nm での吸収係数と散乱係数は両方とも、テスト期間中かなり安定していることが観察されました。この証拠は、考慮された期間内に組織の分解がなかったことを示唆しています。これらの結果は、特定の実験条件に対して有効であり、将来、生体外でのヘモグロビンの長期分解の完全な生体外特性評価を行うために、光学特性の安定性を長期間監視する必要があることを示唆しています。サンプル。逆に、in vivo 測定では、臓器は継続的に灌流され、生理学的状態が維持されます。それにもかかわらず、生体内でのヘモグロビンの酸素化状態は、生理学的または病理学的条件にも依存して、生体外の状況とは異なる可能性があります。

検討中の組織の非常に不均一な性質は、この研究のもう一つの明らかな欠点である可能性があります。しかし、これを考慮に入れるために、異なるサンプルにわたって空間的に分離した測定を実行したところ、より微細なレベルでの不均質な構造が cm3 体積で平均された巨視的な光学特性に影響を与えていないかのように、大きな変動は観察されませんでした。最後に、サンプルは、この研究で考慮されたスペクトル領域全体にわたって強い吸収特性を示します。これは、サンプルの厚さが薄い (< 1.5 cm) ことと相まって、高精度 (MC) モデリングを使用しても光子の移動をモデル化することが困難になります50。ここでの重要な制限は、検出機器の有限な時間応答であり、薄い厚さ/高い吸収が求められるため、拡散透過光子の時間分布がシステム応答とほとんど区別できなくなります。しかし、モデルとシステム応答の畳み込みは、図 2 に表示されている滑らかな散乱スペクトルで確認できるように、散乱の寄与から吸収を解きほぐす完全なシステム機能を示しているように、時間的広がりのわずかな違いを解決するのに役立ちます。

第一に、光学特性に関する情報により、必要な光の透過と吸収を得るために適切なレーザー仕様、例えばレーザー波長を選択することにより、照射手順を最適化することができる。さらに、得られた組織固有の光学係数は、治療計画のための光から熱への変換の正確な予測ツールを実装するのに役立ちます 21,22。これらのシミュレーションベースのモデルは、光熱効果による光の伝播と温度分布を推定するのに特に有利です。したがって、正確なモデリングは、新しい治療パラダイムや膵臓組織に特化した手順の設計に向けて臨床医をサポートできます23。これは、最終的な臨床転帰を改善することを目的として、最適な手術設定と最良の LA 戦略を決定するためにも重要です。

この研究では、TD-DOS を使用した、生体外の健康なブタ膵臓の 600 ～ 1100 nm の波長範囲での光学的特性評価を示します。膵臓の吸収係数と還元散乱係数 (μa と μs') は、堅牢な実験プロトコルを確立することを目的として、いくつかの実験条件で評価されています。また、臓器の光学応答に対する凍結プロセスの影響を調査するために、凍結・解凍した膵臓サンプルの光学的特性を推定しました。凍結サンプルにおける散乱の減少は、氷の形成によって引き起こされる細胞損傷による組織の均質化に起因すると考えられます。

最後に、µa および µs' スペクトルにより、新鮮な膵臓のフルエンス率と有効輸送係数 μeff を計算し、最低 (800 ～ 900 nm および 1050 ～ 1100 nm) と最高 (600 ～ 1100 nm) に関連するスペクトル領域を特定することができました。 760 nm および 980 nm 付近) の組織減衰と、組織特性によるスペクトル特徴。

この研究で収集されたデータは、治療目的および生体光応用一般にとって興味深いスペクトル範囲内で、吸収の広帯域特性を初めて提供し、膵臓組織の散乱特性を低減します。ここで報告されたμa および μs' 係数は、レーザーベースの治療の結果を予測するための光輸送モデルの実装や、診断および診断の分野で使用される膵臓を模倣したファントムの定式化など、さまざまな目的に役立ちます。治療。今後の研究では、患者固有の応用への道を開くために、健康な状態と病的な状態におけるヒト膵臓の光学的特性の測定を考慮する必要がある。

この実験に使用した機器のレイアウトを図 5 に示します。このシステムは主に、40 MHz の繰り返し率で動作する広範囲の波長 (450 ～ 1750 nm) にわたって放射するパルス化スーパーコンティニュームレーザーで構成されています。この広帯域パルス光は、回転による波長選択を可能にするペリンブローカプリズムを使用して分散されます。次に、選択された波長は、アイリスが先行する 50 μm コアの光ファイバーに結合されます。アイリスと小さなファイバーコアは、選択した波長の帯域幅を対象の波長範囲 (600 ～ 1100 nm) の平均値 5 nm に制限するのに役立ちます。次に、光は可変減光フィルター (ND) によって適切に減衰され、単一光子計数統計に対応し、1 mm コアファイバーを介してサンプルに注入されます。サンプルは、両側に線源と検出ファイバーをそれぞれ保持する開口部を備えた 2 枚の PVC プレートの間に静かにロックされます。サンプルを拡散的に透過した光は、検出器ファイバー (1 mm コア、ステップインデックス) を使用してサンプルの他端で収集され、シリコン光電子増倍管 (SiPM、S10362-11-050C、浜松市) に基づくカスタム検出モジュールに集束されます。日本）は、600 ～ 1100 nm の範囲全体を適度な応答性でカバーします51。検出器からの信号は、検出された光子の飛行時間分布 (DTOF) を提供する時間相関単一光子計数 (TCSPC) ボードに送られます。機器に関する詳細情報は、他の場所で見つけることができます52。この装置は完全に自動化されており、600 ～ 1100 nm の範囲を 5 nm ステップで (100 波長) 測定するのに約 2 分かかります。 TD-DOS 装置は、拡散光学装置の性能評価に関する国際プロトコル、つまり BIP、MEDPHOT、および NEUROPT プロトコルに従って徹底的に検証されました53。また、1% Intralipid を添加した拡散水性ファントムにおける表にまとめられた水の吸収スペクトルの検索では、600 ～ 1100 の範囲にわたって良好な一致が実証されました。

(左) ex vivo ブタ膵臓の光学特性を測定するために使用される広帯域拡散光学分光計の概略図。パルス広帯域スーパーコンティニュームレーザービームは、射出/光源ファイバーに入る前に、ペリンブローカプリズムによってスペクトル的に分散され、アイリスによってクリーニングされます。サンプルを透過した分散光子の時間 (ps) 分布はシリコン光電子増倍管 (SiPM) 検出器によって検出され、時間相関単一光子計数 (TCSPC) ボードによって解析されます。（右）。 (a) 線源と検出ファイバーを保持するために使用され、その間にサンプルが静かにロックされている PVC プレートの画像。 A、B、および C は、測定のために選択された 3 つの空間的に離れた場所を示します。 (b) ソースファイバーを注入する前の上部プレートの上面図。 (c) 検出ファイバーを保持するために使用される、下部プレートに配置された新鮮なブタ膵臓サンプルの 1 つの画像。

測定された DTOF 曲線から光学特性 (µa および µ's) を回復するために使用される標準的な解析手法は、それらを拡散近似 (DA) に基づく放射輸送方程式の解析解に当てはめることです。ただし、吸収率の高い薄いサンプル (この研究の場合のように、厚さ < 15 mm) では、DA に基づいて行われた仮定が満たされず、光学特性と光学特性間の結合の推定が不正確になる可能性があります。 2つの係数55。この問題を回避するために、DTOF 曲線をモンテカルロ (MC) シミュレーションに当てはめることに基づいたモデルを採用します。この方法は十分に確立されており、ヌル吸収におけるさまざまな低減散乱係数での MC シミュレーションのライブラリを生成する必要があります 56。次に、吸収の効果は、放射伝達方程式に従って係数 \(e^{{ - }{\mu_{a} vt}}\) を乗算することによって考慮されます。所定の光学特性のセットを含むシミュレートされた曲線は、機器応答関数 (IRF) で畳み込まれ、レーベンバーグ・マルカート最適化アルゴリズムを使用して実験の DTOF 曲線に繰り返し当てはめられ、光学特性が回復されます。 IRF は、線源と検出器ファイバーをテフロンの薄い層を挟んで向かい合うように配置することによって取得されます。 DTOF 曲線は、立ち上がりエッジのピーク値の 80% から立ち下がりエッジの 1% までのフィッティング範囲を選択することにより、光学特性の回復に効果的に使用されました。単一の DTOF (スペクトル内の 1 点) をフィッティングするのに必要な時間は 1 秒未満でした。

地元の屠殺場で動物を屠殺した直後に、8 頭の健康なブタからブタ膵臓が抽出されました。臓器は密封バッグに入れられ、臓器を研究室に輸送するために氷水で冷却された容器が使用され、氷や水に直接触れないようにした。サンプルは測定前に抗凝固剤で処理されませんでした。以下に詳細に説明するように、サンプル圧縮、サンプル再配置、および安定性試験にはそれぞれ 3 つの膵臓を使用し、新鮮および凍結解凍した臓器の光学特性の測定には 5 つの膵臓を使用しました。さらに、新鮮な状態でこれらのサンプルの 1 つについて取得された空間的に分離された測定値も、サンプル内の変動を評価するために使用されました。全体として、私たちの二重分析には、測定条件の評価と、新鮮なサンプルと凍結解凍したサンプルの光学特性の実際の測定が含まれていました。

回復された光学特性に対するさまざまな測定条件の影響を理解することは、さまざまなシナリオで使用される組織の予想される特性を詳細に把握できるため、非常に興味深いものとなる可能性があります。さらに、組織の特性に影響を与える要因をより適切に評価できます。この目的を達成するために、以下の場合における組織の光学的特性の変動を研究しました: 同じサンプルでの空間的に分離された測定 (つまり、サンプル内変動)、圧縮試験、再配置エラー、および回復した光学的特性の安定性期間の延長。

ex vivo 膵臓組織は、研究室に到着後、実験の開始まで 4 °C の冷蔵庫に保管されました。測定開始の約30分前に、膵臓組織を冷蔵庫から取り出し、室温に保管した。サンプル内変動の調査に関しては、空間的に離れた 3 つの位置、つまり位置 A、B、および C が測定のために選択されました (図 6)。圧縮試験は、厚さ 1.2 cm のサンプルをそのまま測定し、サンプルを挟んだ 2 枚の PVC 板の間に押し込み、厚さを 1.0 cm と 0.8 cm に均一にして測定しました。位置変更による光学特性スペクトルの変化をテストするために、同じサンプルの同じ位置 (位置 B) で測定を 3 回実行しましたが、各測定の間にサンプルを PVC プレートの間から取り出し、わずかに位置を変更しました。最後に、組織の回復した光学特性の安定性を長期間にわたって研究しました（データは、1 時間の期間で 800、900、および 1060 nm での光学特性を示しています）。サンプル圧縮試験を除き、サンプルは常に非圧縮状態で測定されました。全体として、影響を与える条件の分析のために、10 件の測定が実行されました。

回収された光学特性に対する測定条件の影響の評価、および新鮮なサンプルおよび凍結解凍したサンプルの光学特性の推定に使用される実験プロトコルの概略図。

新鮮な膵臓については、5 頭の異なるブタから入手した 5 つの異なるサンプルが考慮され、それぞれについて、空間的に離れた 3 つの場所が測定のために選択されました。新鮮な組織サンプルに関するすべての測定は、屠殺から 2 日以内に実行されました。凍結処置を受けた膵臓組織の光学的特性の評価および組織の特性に対する保存方法の影響の推定のために、5つの臓器は新鮮な組織での測定後すぐに冷凍庫に置かれ、-20°Cで保存されました。 20時間。その後、組織を冷蔵庫に移し、徐々に解凍するために 4 °C で 23 時間保持しました。新鮮な組織サンプルに使用したのと同じプロトコルに従い、測定の 30 分前に解凍した膵臓組織を冷蔵庫から取り出し、室温に保管しました。測定開始時の組織サンプルの温度は約 20 °C でした (K 型熱電対で監視)。測定はサンプルに圧縮を加えずに実行されました (サンプルの平均厚さは 1.1 ～ 1.2 cm でした)。

現在の研究中に生成されたデータセットは、Figshare リポジトリのリンクから入手できます: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19122221。

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このプロジェクトは、欧州連合の Horizon 2020 研究およびイノベーションプログラム (助成契約番号 759159) に基づいて欧州研究評議会 (ERC) から資金提供を受けています。 PL は、2020 年度下で BITMAP プロジェクトから資金提供を受けたキュリー夫人フェローです (n. 675332)。

欧州連合の Horizon 2020 研究およびイノベーションプログラム (GA 759159) および H2020 Marie Skłodowska-Curie Actions (助成金番号 675332、BitMap、Innovative Training Networks) に基づく欧州研究評議会。

これらの著者、プラナフ・ランカとレオナルド・ビアンキも同様に貢献しました。

ミラノ工科大学物理学科、20133 年、ミラノ、イタリア

プラナフ・ランカ、アンドレア・ファリーナ、アントニオ・ピッフェリ

ミラノ工科大学機械工学科、20156 年、ミラノ、イタリア

レオナルド・ビアンキ、マルティナ・デ・ランドロ、パオラ・サッコマンディ

フォトニクス・ナノテクノロジー研究所、国立研究評議会、20133、ミラノ、イタリア

アントニオ・ピッフェリ

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PL、LB、MDL は、実験の実施、結果の解釈、原稿の草稿に携わりました。 PL、AP、AF がデータ分析を実行しました。 AP と PS は、研究の構想と設計、結果の解釈、論文の起草と改訂に貢献しました。著者全員が論文の提出版を承認しました。

パオラ・サッコマンディへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

ランカ、P.、ビアンキ、L.、ファリーナ、A. 他光ベースの治療における 600 ～ 1100 nm の波長範囲におけるブタ膵臓の光学特性の推定。 Sci Rep 12、14300 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-18277-7

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受信日: 2022 年 1 月 28 日

受理日: 2022 年 8 月 9 日

公開日: 2022 年 8 月 22 日

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生物医工学年報 (2023)

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